Négy év telt el. A Nincs hazaút végén Pókember a magányt választotta. Önként, a világ érdekében kitörölte magát az emberek emlékezetéből és ezzel lemondott a szerelméről meg a jó barátjáról is. Magányos felnőttéletet él. New York már nem ismeri a nevét, csak élvezi áldásos működését: hiszen ő folytatja a bűn üldözését és már nincs semmi más dolga, főállású Pókember lett. Mégis egyre többször van rá szükség. A rá nehezedő nyomás különös változásokat indít be a testében és végül odáig fajul, hogy már a létezését fenyegeti. Éppen akkor, amikor egészen újfajta bűncselekmények kezdenek terjedni a városban és neki élete legnagyobb ki hívásával kellene szembenéznie.