เมื่อ 100 ปีก่อน นักรบทั้งสิบสองภายใต้กลุ่ม "พันธมิตร 12 นักษัตร" ได้เข้าต่อสู้กับภัยอันตรายเพื่อปกป้องผู้คน แต่ด้วยรอยร้าวใหญ่ระหว่างนักรบประจำนักษัตรชวดและคนอื่นๆ จึงทำให้พันธกิจของพวกเขาสิ้นสุดลง จนกระทั่งเวลาล่วงเลยถึงยุคปัจจุบัน ภัยอันตรายได้กลับมาอุบัติขึ้นอีกครั้ง! "โอโตสุมิ โซระ" พ่อบ้านหนุ่มประจำตระกูลมิสึกิผู้ถือครองเข็มขัดและไอเท็ม "ไรด์เอ้กส์" เฉกเช่นเดียวกับพันธมิตร 12 นักษัตร จึงต้องเข้าต่อสู้ในฐานะ "มาสค์ไรเดอร์ไมส์" และในขณะเดียวกัน เหล่าพันธมิตร 12 นักษัตรก็ได้ตื่นขึ้นมาอีกครั้ง แต่ตำแหน่งของนักรบประจำนักษัตรชวดก็ได้ถูกแทนที่ด้วย "แมว" ไปซะแล้ว...